SLA, dalla Statale di Milano nuova strategia sul recettore GPR17

Una ricerca coordinata dall’Università degli Studi di Milano ha individuato nel recettore GPR17 un possibile bersaglio per nuove strategie contro la sclerosi laterale amiotrofica. Lo studio, realizzato con l’Università di Genova e sostenuto da Fondazione AriSLA, ha rilevato alterazioni del recettore anche nel midollo spinale di persone con SLA. Nei modelli animali, inoltre, la sua modulazione farmacologica ha rallentato alcuni aspetti della progressione della malattia e migliorato le funzioni motorie negli esemplari femmina. I risultati, ancora preclinici, sono stati pubblicati sulla rivista Pharmacological Research.

GPR17 e il ruolo degli oligodendrociti nella SLA

GPR17 è una proteina coinvolta nella maturazione degli oligodendrociti, cellule del sistema nervoso responsabili della produzione della mielina, il rivestimento che protegge le fibre nervose. Il recettore compare soprattutto durante una fase intermedia dello sviluppo di queste cellule e deve poi ridursi affinché il processo di maturazione possa completarsi correttamente.

Quando GPR17 rimane presente troppo a lungo, gli oligodendrociti possono restare bloccati in uno stato immaturo, con conseguenze sulla capacità di produrre e riparare la mielina. Nella SLA, caratterizzata dalla progressiva degenerazione dei motoneuroni che controllano i muscoli volontari, i ricercatori hanno osservato proprio un accumulo di oligodendrociti immaturi.

Il gruppo coordinato da Marta Fumagalli della Statale di Milano aveva già individuato questa alterazione nei modelli sperimentali. Il nuovo lavoro ha mostrato che un’anomalia analoga di GPR17 è presente anche nel midollo spinale di persone affette dalla malattia, rafforzando così l’interesse verso il recettore come possibile bersaglio di ricerca collegato alla SLA umana.

Galinex testato nel modello animale della malattia

I ricercatori hanno successivamente sperimentato Galinex, un composto capace di legarsi in modo specifico al recettore GPR17, in un modello murino di SLA familiare associata a una mutazione del gene SOD1. Il trattamento è stato somministrato quando la malattia si trovava già in una fase precoce ma sintomatica.

Negli esemplari femmina, Galinex ha prodotto diversi effetti: è stato osservato un prolungamento della sopravvivenza, un ritardo nella perdita di peso e un miglioramento di vari parametri motori. Le analisi del midollo spinale hanno inoltre evidenziato una maggiore maturazione degli oligodendrociti, una migliore integrità della mielina e una maggiore conservazione dei motoneuroni.

Il trattamento è stato associato anche a una riduzione della reattività infiammatoria di microglia e astrociti, cellule gliali coinvolte nei processi che accompagnano la progressione della SLA. Negli esemplari maschi, invece, gli stessi benefici non sono stati riscontrati.

Risposta diversa tra femmine e maschi, serviranno nuovi studi

Per Stefano Raffaele, ricercatore dell’Università Statale e primo autore del lavoro, i risultati forniscono una prova preclinica dell’interesse di una strategia farmacologica diretta agli oligodendrociti. Il ricercatore ha però precisato che saranno necessari ulteriori esperimenti per definire i dosaggi, individuare le finestre terapeutiche più appropriate e chiarire le ragioni delle differenze osservate tra i sessi.

Anche Tiziana Bonifacino dell’Università di Genova ha richiamato l’attenzione su questo aspetto. La diversa risposta al trattamento suggerisce che eventuali strategie future potrebbero dipendere dalle caratteristiche biologiche individuali, oltre che dalla fase della malattia nella quale viene effettuato l’intervento.

Il prossimo obiettivo sarà quindi verificare i risultati attraverso modelli sperimentali umani in vitro e proseguire nello sviluppo di molecole capaci di modulare GPR17. I dati ottenuti non indicano ancora una terapia disponibile per i pazienti, ma definiscono una nuova direzione di ricerca che dovrà essere sottoposta a ulteriori verifiche prima di qualsiasi eventuale applicazione clinica.

Una linea di ricerca avviata vent’anni fa a Milano

Lo studio prosegue un percorso iniziato circa vent’anni fa nel laboratorio di Maria Pia Abbracchio alla Statale di Milano. Nel 2006 il gruppo contribuì a chiarire le caratteristiche di GPR17, allora considerato un recettore “orfano”, individuando alcuni dei suoi ligandi e approfondendone il ruolo nei meccanismi di danno e riparazione del sistema nervoso.

Alla ricerca hanno partecipato competenze provenienti anche dall’Università di Pisa e dalla University of Southern Denmark, quest’ultima coinvolta nelle analisi di tessuti umani post-mortem. Fondazione AriSLA sostiene questa linea di ricerca dal 2016 e nel 2025 ha finanziato il progetto DORALS con 230 mila euro e una durata di 36 mesi, dedicato allo studio di GPR17 sia come potenziale bersaglio terapeutico sia come possibile biomarcatore della malattia.

Il lavoro proseguirà quindi concentrandosi sulla conferma dei meccanismi osservati, sulla comprensione delle differenze biologiche tra maschi e femmine e sull’individuazione di composti in grado di intervenire sul recettore in maniera efficace e controllata.