Mieloma multiplo, scoperto a Milano un nuovo meccanismo tumorale

Un gruppo di ricercatori dell'Università degli Studi di Milano ha individuato un nuovo meccanismo attraverso il quale il mieloma multiplo favorisce la propria progressione e altera il tessuto osseo. Lo studio, pubblicato sulla rivista scientifica Leukemia, dimostra che due molecole, Jagged1 e Jagged2, presenti sulla superficie delle vescicole extracellulari, contribuiscono alla comunicazione tra le cellule tumorali e il microambiente del midollo osseo. La scoperta chiarisce come il tumore possa esercitare la propria influenza anche a distanza, senza richiedere un contatto diretto tra le cellule. I risultati, ottenuti attraverso esperimenti di laboratorio e analisi su campioni di pazienti, indicano inoltre un possibile bersaglio per lo sviluppo di future strategie terapeutiche.

Mieloma multiplo, la scoperta dell'Università Statale di Milano

La ricerca è stata coordinata da Raffaella Chiaramonte, docente di Patologia generale, e da Domenica Giannandrea, ricercatrice del Dipartimento di Scienze della Salute dell'Università degli Studi di Milano.

Il lavoro approfondisce i meccanismi biologici che permettono alle cellule del mieloma multiplo di modificare l'ambiente circostante e favorire processi coinvolti nella progressione della malattia.

Il mieloma multiplo è un tumore del sangue che interessa le plasmacellule, cellule del sistema immunitario derivate dai linfociti B. Nella malattia, le plasmacellule tumorali proliferano nel midollo osseo e possono alterarne profondamente il funzionamento.

Tra le conseguenze di queste alterazioni figurano il riassorbimento del tessuto osseo e la formazione di nuovi vasi sanguigni, due processi che contribuiscono a creare condizioni favorevoli alla progressione tumorale.

Lo studio milanese ha identificato un sistema di comunicazione cellulare che permette alle cellule malate di influenzare questi processi anche senza entrare direttamente in contatto con le cellule bersaglio.

Vescicole extracellulari, come il tumore trasmette segnali a distanza

Al centro della scoperta si trovano le vescicole extracellulari, minuscole strutture rilasciate dalle cellule e capaci di trasportare molecole biologiche verso altre cellule.

Queste vescicole partecipano alla comunicazione cellulare, trasferendo componenti che possono modificarne il comportamento e l'attività.

I ricercatori hanno dimostrato che le vescicole prodotte dalle cellule di mieloma presentano sulla superficie due molecole chiamate Jagged1 e Jagged2.

Le due proteine sono già conosciute per la loro capacità di attivare il recettore Notch, coinvolto in diversi processi cellulari, compresi quelli legati alla crescita e alla sopravvivenza delle cellule tumorali.

La novità emersa dalla ricerca riguarda il modo in cui questo segnale viene trasmesso. Le vescicole extracellulari consentono infatti alle molecole Jagged di raggiungere e influenzare cellule situate a distanza rispetto a quelle che le hanno prodotte.

Il meccanismo amplia quindi la capacità delle cellule di mieloma di modificare il microambiente del midollo osseo, estendendo l'azione del segnale oltre la comunicazione basata sul contatto diretto.

Jagged1 e Jagged2 favoriscono il riassorbimento osseo

Gli esperimenti hanno evidenziato che le vescicole contenenti Jagged1 e Jagged2 possono contribuire a due processi biologici associati allo sviluppo del mieloma multiplo.

Il primo riguarda la formazione di nuovi vasi sanguigni, un fenomeno che può favorire il sostegno del tessuto tumorale attraverso la modificazione del microambiente.

Il secondo interessa la differenziazione degli osteoclasti, cellule responsabili del riassorbimento e della degradazione del tessuto osseo.

Nel mieloma multiplo, l'aumento dell'attività degli osteoclasti contribuisce ai danni scheletrici associati alla malattia, rendendo questo processo uno degli aspetti rilevanti della sua evoluzione.

Il gruppo di ricerca ha osservato tali effetti sia in esperimenti condotti su cellule di mieloma coltivate in laboratorio sia attraverso studi effettuati su embrioni di pesce zebra, un modello sperimentale utilizzato nella ricerca biologica.

I risultati sostengono l'ipotesi che le molecole Jagged presenti sulle vescicole extracellulari abbiano un ruolo attivo nella regolazione dei segnali che favoriscono le alterazioni del microambiente tumorale.

Ridurre Jagged modifica il comportamento delle vescicole tumorali

Una parte della ricerca è stata dedicata a comprendere cosa accade quando viene ridotta la presenza di Jagged1 e Jagged2 nelle cellule di mieloma.

Gli studiosi hanno osservato che, in queste condizioni, le vescicole extracellulari continuano a essere prodotte in quantità e dimensioni sostanzialmente invariate.

Cambiano però alcune loro caratteristiche biologiche, tra cui la composizione proteica e la capacità di interagire con le cellule riceventi.

In particolare, le vescicole prive di una normale espressione delle molecole Jagged vengono internalizzate con minore efficienza dalle cellule bersaglio.

Questo risultato indica che Jagged1 e Jagged2 non svolgono esclusivamente una funzione di trasmissione del segnale Notch, ma contribuiscono anche a regolare il comportamento complessivo delle vescicole.

“Jagged1 e Jagged2 non sono semplicemente molecole trasportate dalle vescicole extracellulari”, ha spiegato la professoressa Raffaella Chiaramonte, evidenziando il loro coinvolgimento nella regolazione della bioattività delle vescicole e della comunicazione tra cellule tumorali e microambiente.

Test su campioni di pazienti, una possibile strada terapeutica

Un risultato di particolare interesse è arrivato dagli esperimenti condotti su vescicole extracellulari isolate dal midollo osseo di persone affette da mieloma multiplo.

I ricercatori hanno utilizzato anticorpi specifici per neutralizzare Jagged1 e Jagged2, valutando gli effetti di questa procedura sull'attività delle cellule coinvolte nella degradazione ossea.

In laboratorio, la neutralizzazione delle due molecole ha determinato una riduzione significativa dell'attività degli osteoclasti.

Il risultato suggerisce che intervenire sulle molecole Jagged potrebbe contribuire a contrastare alcuni degli effetti patologici esercitati dalle vescicole extracellulari sul tessuto osseo.

Si tratta tuttavia di un'evidenza preclinica, che non rappresenta ancora una terapia disponibile per i pazienti.

Saranno necessari ulteriori esperimenti e analisi su campioni più ampi per comprendere se il meccanismo possa essere utilizzato in futuro per sviluppare trattamenti efficaci e sicuri.

“Il dato ottenuto sulle vescicole derivate dai pazienti suggerisce che colpire Jagged possa interferire con alcuni degli effetti patologici delle vescicole extracellulari sul microambiente osseo”, ha spiegato Domenica Giannandrea, prima autrice dell'articolo.

La ricercatrice ha precisato che il risultato dovrà essere approfondito attraverso ulteriori studi sperimentali prima di poter valutare eventuali applicazioni cliniche.

Lo studio su Leukemia con il sostegno della Fondazione AIRC

La ricerca è stata pubblicata sulla rivista scientifica Leukemia e ha coinvolto diverse strutture accademiche e sanitarie.

Oltre al Dipartimento di Scienze della Salute dell'Università Statale di Milano, hanno contribuito i dipartimenti di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale e di Scienze Farmaceutiche dello stesso Ateneo.

Alla collaborazione hanno partecipato anche l'Ospedale Valduce di Como e l'Università Telematica San Raffaele di Roma.

Lo studio è stato sostenuto dalla Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, mentre le analisi di microscopia crioelettronica sono state effettuate presso UNITECH NOLIMITS, la piattaforma di imaging avanzato dell'Università degli Studi di Milano.

L'utilizzo di differenti modelli sperimentali e di campioni provenienti da pazienti ha permesso di approfondire il ruolo delle vescicole extracellulari nella comunicazione tra le cellule del mieloma e il tessuto circostante.

Il prossimo passaggio della ricerca sarà verificare più ampiamente il contributo delle molecole Jagged e approfondire le conseguenze della loro neutralizzazione, per valutare la possibilità di sviluppare nuove strategie contro le alterazioni ossee associate al mieloma multiplo.